传染性疾病研究进展一览

发布时间:2020-01-03 09:07:52
传染性疾病研究进展一览

感染性疾病,包括细菌感染、真菌感染、寄生虫感染以及病毒感染等等,是威胁人类健康以及生命的重要疾病类型,研究者们在这一领域也一直在做着不懈的努力。对于近段时间以来这一领域的研究进展,我们为大家简要盘点如下,希望大家喜欢。

1。 Nutrients:更高剂量维生素C或导致感冒更早好转

doi:10.3390/nu9040339

维生素C剂量与它对普通感冒症状持续时间的影响之间的线性关系可能扩大到6~8g/d(即每天6到8克)。

利用不同的动物物种开展的几十项动物研究已发现维生素C显著地阻止和减轻多种细菌、病毒和原生动物导致的感染。考虑到维生素C对不同动物物种抵抗多种感染的影响具有普遍性,维生素C影响人体的感染易感性和感染严重性似乎也是显而易见的。然而,维生素C对人体感染的实际意义是未知的。

在考虑维生素对感染的影响时,普通感冒是得到最为广泛研究的感染。大多数对照试验使用适中剂量的维生素C:仅1g/d。对所有已发表研究的汇集分析表明维生素C组和安慰剂组之间存在着统计学上显著的差异,这表明维生素C真正存在生物学效应。然而,维生素对普通感冒的最佳剂量和最大影响是未知的。利用高于1g/d剂量的维生素C开展临床试验表现出的效果通常要比利用1g/d剂量的维生素C开展临床试验更大,这提示着一种剂量依赖影响。但是,人们并不能够从这一比较中得出明确的结论,这是因为这些临床试验存在众多不同的差异。因此,最为有效的剂量反应研究是在单个临床试验中,随机地选择使用不同维生素C剂量的试验组,这样当病毒接触是相类似的情形下,在这些试验组中取得的结果被定义为是相同的。

在一项新的研究中,来自芬兰赫尔辛基大学的Harri Hemilä博士分析了两项随机临床试验的发现:每项临床试验研究了两种维生素C剂量对普通感冒持续时间的影响。第一项临床试验给两个试验组服用3g/d维生素C,给第三个试验组服用6g/d维生素C,给第四个试验组服用安慰剂。相比于安慰剂组,6g/d维生素C剂量将感冒持续时间缩短了17%,是3g/d维生素C剂量的2倍。

第二项临床试验仅在患上普通感冒的第一天,分别给不同的试验组服用4g/d维生素C、8g/d维生素C和安慰剂。相比于安慰剂组,8g/d维生素C剂量将感冒持续时间缩短了19%,是4g/d维生素C剂量的2倍。

这种两项临床试验揭示出维生素C剂量与普通感冒持续时间存在一种显著的剂量反应关系。在这种两项临床试验中,这种剂量反应关系在高达6~8g/d时也是线性的,因此更高剂量的维生素C可能导致普通感冒持续时间发生更大的下降。

Hemilä博士注意到已有人提出要最好地治疗感冒,维生素C剂量应当超过15g/d,但是迄今为止在随机临床试验中研究的最高剂量比这一数值更低。

Hemilä博士作出结论,“考虑到维生素C对感冒持续时间的一致性影响、它的安全性和成本,对每名普通感冒患者测试治疗性地服用8g/d维生素C是否有益于他们是值得的。在普通感冒发作后尽可能快地给自己服用维生素C是最有效的。”

Hemilä博士还声称应当进一步开展治疗性临床试验来研究维生素C剂量超过8g/d时的剂量反应关系。

相关研究结果发表在2017年4月的Nutrients期刊上,论文标题为“Vitamin C and Infections”。

2。 Science:先前的黄病毒感染会增强随后的寨卡病毒感染

doi:10.1126/science.aal4365

一种更加严重的登革热病毒(DENV)感染能够在之前接触过一种不同的DENV血清型的人体内发生。科学家们推断这种更加严重的继发性感染之所以会发生是因为循环DENV抗体是交叉反应性的,从而有助不同DENV血清型的病毒颗粒侵入宿主细胞并在其中复制。这种现象被称作抗体依赖性感染增强作用(antibody-dependent enhancement, ADE)。体内现存的DENV抗体是否能够增强人体中的寨卡病毒(ZIKV,也是一种黄病毒属病毒)感染一直是个尚未解决的问题。然而,如今,在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员证实ADE确实在ZIKV感染的免疫受损小鼠体内发生。相关研究结果于2017年3月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Enhancement of Zika virus pathogenesis by preexisting antiflavivirus immunity”。

美国沃尔特-里德陆军研究所(Walter Reed Army Institute of Research)HIV研究员Nelson Michae(未参与这项研究)说,“这是在小鼠体内解决ADE问题的一个绝佳的基础科学例子。”Michae所在的团队正在开发ZIKV疫苗。

美国约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院流行病学家Isabel Rodríguez-Barraquer(未参与这项研究)说,“迄今为止,ZIKV感染增强存在的大多数证据是在体外实验中发现的,但是这项研究在小鼠体内寻找证据。”

来自西奈山伊坎医学院的Jean Lim、Florian Krammer、Adolfo Garcia-Sastre和他们的同事们收集了来自200名之前感染上DENV或西尼罗河病毒(WNV,也是一种黄病毒属病毒)并且经测试为DENV抗体IgG阳性或抗WNV抗体IgG阳性的人的血浆样品。在体外,这些血浆样品结合到ZIKV包膜蛋白上,然而来自经测试为DENV抗体IgG阴性和WNV抗体IgG阴性的人的血浆样品并不会如此。当将这些血浆样品添加到体外培养的表达细胞表面受体Fc的人细胞中时,他们观察到ADE的迹象,但是当这些细胞的Fc受体与血浆样品中的IgG抗体之间的相互作用加以阻断时,这不会观察到这一点。通过剔除这些血浆样品中的IgG抗体,他们并没有观察到感染增强的迹象。这些实验提示着IgG抗体-Fc受体相互作用在这些细胞内化附着的病毒颗粒中发挥着重要的作用,而这种内化会导致ADE。

这些研究人员接下来将来自接触过DENV的人、接触过WNV的人或对照者的血浆样品注射到免疫受损小鼠(缺乏干扰素先天性免疫反应)体内。随后,让这些小鼠感染ZIKV。在接受DENV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠当中,仅大约21%的小鼠在ZIKV感染一周后存活下来。相比之下,在接受WNV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠当中,这一数字是60%,而在接受对照血浆样品注射的小鼠当中,这一数字是93%。相对于接受WNV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠,接受DENV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠在感染ZIKV后出现高烧、更加严重的肢体瘫痪和体重减轻。

Lim说,“这是首次在小型ADE模式动物体内观察到临床发热。这是一种临床上有意义的疾病结果。这就说明我们的模式动物适合用于研究ADE。”

这些研究人员发现这些体内结果是浓度依赖性的:注射较高浓度的接触过DENV的血浆似乎让小鼠免受ZIKV感染,而注射较低浓度的接触过DENV的血浆导致小鼠遭受ZIKV感染,而且出现更加严重的症状和具有下降的存活率。

对在美国华盛顿大学圣路易斯分校研究蚊子传播的人病原体的Michael Diamond而言,下一个问题是ADE是否也在接触过母体DENV抗体或其他黄病毒属病毒抗体的胎儿体内发生。Diamond说,另一个关键问题是如果小鼠首先接受DENV疫苗接种或者感染上DENV随后遭受ZIKV感染,那么ADE是否也会发生。

参与ZIKV疫苗开发的研究人员认为这些小鼠实验可能并不一定适用于人类。美国纽约州立大学上州医科大学分校传染病部门主任Stephen Thomas(未参与这项研究)说,“这项研究并不会相当大地改变我们计划开发ZIKV疫苗的方式。这就意味着免疫增强理论还需在人体中开展前瞻性研究。”

Michael注意到,下一步就是完成正在进行中的流行病学研究以便确定ZIKV感染是否在之前感染上另一种黄病毒属病毒的人体内发生增强。“随后,我们回过头观察这些模式动物,寻求哪种模式动物最能预测我们在人体内观察到的情形。这就是我们正在非常快地取得进展的地方。”

Rodriguez-Barraquer对此表示同意。她说,“鉴于这项研究中的实验并不能够直接在人体中开展,还需仔细地分析全世界的新的和现存的流行病学数据以便理解DENV抗体导致的ZIKV感染增强是否对人群带来重要的意义。”

3。 PLoS Pathog:诺奖得主重磅级文章 解读幽门螺杆菌在胃部存活的分子机制

10.1371/journal.ppat.1006280

日前,来自西澳大学等多个机构的研究人员通过研究深入阐明了幽门螺杆菌重要生物分子的精细结构,该菌是诱发机体胃溃疡的重要致病菌,相关研究刊登于国际杂志PLoS Pathogens上,该研究或为后期研究人员深入开发治疗胃溃疡的新型疗法提供希望。

幽门螺杆菌是科学家Barry Marshall和Robin Warren发现的,该菌能够感染胃部组织并且引发溃疡,而这两位研究者也因发现了幽门螺杆菌而获得了2005年的诺贝尔生理学及医学奖。

在这项最新研究中,研究人员表示,他们深入解析了负责幽门螺杆菌脂多糖产生的酶类及其结构,特殊的脂多糖分子就好像一个保护盾一样能够覆盖到整个细菌细胞表面,相比其它细菌而言其有着一定的特性,脂多糖能够帮助细菌入侵机体天然的免疫系统来诱发长期的感染。

研究者Marshall说道,尽管上述信息我们已经知道很长一段时间了,但幽门螺杆菌如何使用这些精细结构和特殊酶类来感染机体,目前我们并不清楚。如今我们发现了参与合成细菌脂多糖的特殊酶类,这就为我们提供了一定机会来开发新型化合物抑制细菌脂多糖的形成,从而就能够帮助开发出抵御幽门螺杆菌感染的新型策略。

本文的研究结果或许能够帮助研究人员深入开发治疗幽门螺杆菌的新方法,目前研究小组正在调查哪种酶类能够作为最好的靶点,同时他们也正在尝试开发新型化合物来潜在地对幽门螺杆菌感染进行治疗。目前研究人员非常清楚合成细菌脂多糖酶类的精细结构,后期他们还将通过更为深入的研究来阐明细菌的脂多糖分子如何帮助细菌在胃部组织中存活。

4。 PLoS Genet:乳酸又一大罪---促进脑膜炎致病菌的传播

DOI: 10.1371/journal.ppat.1006251

跟据一项发表在PLOS Pathogens上的新研究,上喉咙产生的乳酸可能会促进脑膜炎致病细菌脱离原组织传播到全身。

这项研究由瑞典斯德哥尔摩大学Sara Sigurlásdóttir及其同事完成,他们关注了生活在10-35%的人群的上呼吸道中的细菌脑膜炎双球菌。正常情况下,脑膜炎双球菌是无害的,但是它有时会侵入身体导致脑膜炎和血液感染。

有害的脑膜炎双球菌感染有两个步骤:首先,细菌在上喉咙形成小的克隆,然后这些小克隆会快速传播,入侵喉咙的粘膜组织并进入血液。然而我们对这个传播的过程却知之甚少。

由Ann-Beth Jonsson教授领导的Sigurlásdóttir及其团队猜想脑膜炎双球菌的传播过程可能由人体细胞产生的某种物质导致。为了找到这种物质,他们使用了活细胞成像,发现脑膜炎双球菌传播并不需要直接与人细胞接触:人体细胞产生的一些物质足以导致传播。

进一步的实验确定了促进传播的分子:乳酸,人体糖酵解过程的一个副产物,成为了头号“犯罪嫌疑人”。随后,研究人员确定了乳酸会促进克隆的传播,同时还发现乳酸并不会被脑膜炎双球菌代谢,这意味着乳酸仅仅是一个信号分子。

基于这些发现,研究人员推测脑膜炎双球菌会对高浓度的乳酸做出反应。关于乳酸对脑膜炎双球菌感染的作用的进一步研究将帮助人们了解无害的脑膜炎双球菌是如何入侵身体的。

“发现乳酸作为信号分子的机制是很有趣的。这不仅可以帮助我们了解无害的细菌是如何入侵的,还可以帮助我们找到预防和治疗脑膜炎的新方法。”斯德哥尔摩大学教授Ann-Beth Jonsson说道。

5。 Nat Genet:大数据分析揭示HCV如何与人宿主相互作用

doi:10.1038/ng.3835

一项针对丙型肝炎病毒(HCV)和500多名HCV感染者的大数据研究有助更好地理解这种病毒如何与它的人宿主相互作用。

来自英国、瑞士、美国、加拿大、比利时和瑞典的研究人员首次开发出一种方法来分析和比较HCV的遗传组成,以及500多名HCV感染者的遗传组成。通过一起加以研究,这将让研究人员对HCV和人基因组如何与这种病毒相互作用并且改变这种病毒提供新的见解。相关研究结果于2017年4月10日在线发表在Nature Genetics期刊上,论文标题为“Genome-to-genome analysis highlights the effect of the human innate and adaptive immune systems on the hepatitis C virus”。论文通信作者为来自英国牛津大学的Ellie Barnes教授和Chris Spencer博士。

病毒性肝炎是全世界死亡和残疾的主要原因之一,2%~3%的世界人口被认为感染上HCV。在英国,据估计,有30万人感染上这种病毒。很多人并没有意识到他们感染上这种病毒,未接受治疗,从而导致肝病和肝癌。

Barnes说,“这是首次利用一项大数据研究一同探究了一种病毒和它的宿主。我们鉴定出人基因组中的两个位点,在这两个位点发生的调节着我们的免疫系统的遗传变异影响这种病毒的遗传多样性。”

“可用的新药物能够清除HCV感染,但是它们是非常昂贵的,而且当前对它们的获得是受到限制的。这些药物也比其他的药物不难么有效地治疗存在的7种HCV毒株中的一些毒株导致的感染。这突出强调了理解这种疾病的遗传基础在未来开发新的疗法中的重要性。”

“在15年内,对HCV等致病性微生物的DNA测序将变成健康医疗的一个常规的部分。这种信息能够被用来调整每名病人的疗法,从而有助确保这些病人服用最好的药物或在恰当的时间里最有可能控制这种感染或者从这种感染中康复过来。”

STOP-HCV是由英国医学研究委员会(MRC)资助的和在英国牛津大学领导下的一个全国联盟。该联盟的研究人员正在开发大的遗传数据集以便改善HCV疗法,和更好地理解HCV感染的生物学特征。

这项研究特别关注了随着时间的推移改变HCV的两个人基因位点。

人基因组的一个位点(即HLA基因,编码人白细胞抗原分子)揭示出HCV基因组中试图发生突变来逃避人免疫系统识别的那些序列。这些研究人员利用这些数据绘制出HCV基因组的这些选择性压力的图谱,从而能够被用来找出对这种病毒存活至为关键的弱点。这些弱点能够被作为开发新的疗法或疫苗的靶标。

这项研究关注的人基因组的第二个影响这种病毒的位点激活在一些人体内被关闭的一个免疫基因(编码干扰素-λ先天免疫系统中的组分)。激活这个基因的影响是改变病人血液中存在的HCV病毒数量。

对病人的DNA和HCV的DNA的大规模分析将为研究人免疫系统天然地对HCV感染作出反应的方式和这如何影响病毒进化提供机会。

6。 Sci Rep:结核病研究再获重大突破!

doi:10.1038/srep33265。

每年世界卫生组织(WHO)都会创办世界卫生日,旨在传播全球健康相关知识,目前WHO将肺结核(TB)列为引发全球人口死亡的十大原因之一,而且有超过95%的死亡都发生在低收入和中等收入的国家。为了改善人们对肺结核的理解并且为人们提供更多信息来抵御治疗肺结核,近日来自圣母院大学的研究人员通过研究开发了一种新型菌株和新型的研究方法,这种新方法或可帮助科学家们深入研究肺结核的发病机制,相关研究刊登于国际杂志Scientific Reports上。

肺结核是由结核分枝杆菌所诱发,这种细菌能在机体细胞中繁殖增长,为了更深入地研究该细菌诱发肺结核的机制,研究者Matthew Champion及其同事通过研究表示,结核分枝杆菌和其它细菌一样,能够分泌对所有生命过程都非常重要的特殊蛋白质,这些蛋白就能够帮助结核分枝杆菌引发疾病,目前研究人员正在对其中一种名为EsxA的蛋白进行深入研究。

尽管有研究表明EsxA蛋白对于疾病的发生非常重要,而且目前研究该蛋白的工具非常有限,为了克服这一障碍,研究人员进行了联合研究共同来改善对EsxA蛋白的分析。这项研究受到了美国国立卫生研究院的资助,研究人员开发出了一种基于改进型的质谱分析方法,这种分析技术能够帮助测定蛋白质的量,其在保留EsxA蛋白功能的同时还能够对天然蛋白进行深度的蛋白质组分析;在这项技术被开发之前,当前的分子方法往往无法对该蛋白进行分析,这往往会明显影响肺结核的研究进程;因此本文中研究者所开发的新技术往往就能够更完全地帮助研究人员对EsxA蛋白的功能进行研究。

对EsxA蛋白进行研究是非常重要的一步,这对于后期以其为靶点并且开发治疗肺结核的新型疗法至关重要,研究者Matthew Champion解释道,当我们创建出一种杀灭细菌的新药时,我们就制造了一种巨大的选择性压力改变,从而就会无形中驱动有机体产生出某种机制设法来躲避新药的杀灭作用,从而就会产生一定的耐受性;研究者认为,以EsxA为例,如果能够消除细菌引发疾病的能力,那么细菌就不会对任何压力产生感应,这样自然就不会产生出一定的耐受性了。

这项研究不仅能够帮助改善研究人员蛋白质组学的检测,还能够为研究者们提供一种新型研究工具来支持当前很多研究者开发阻断EsxA蛋白分泌;任何阻断该过程的潜在疗法都能够减缓患者机体的肺结核感染,同时还能够有效降低结核分枝杆菌耐药性的产生。未来研究中研究人员还将投入更大的经历来开发改善肺结核患者的新型治疗手段,尤其是针对低收入和中等收入国家的患者,这些国家的人群往往会被一些可预防的疾病所感染。

7。 Cell Host & Microbe:阐明单纯疱疹病毒开启感染及再度活化的分子机制

10.1016/j.chom.2017.03.007。

单纯疱疹病毒(HSV)会持续机体一生,一旦人们被感染,这种病毒就会在其周期性再度激活诱发疾病之前进入休眠状态,很多年来研究人员并不清楚单纯疱疹病毒的生命和激活周期,如今,来自美国国立卫生研究院等机构的研究人员通过研究鉴别出了一系列蛋白复合物,这些蛋白复合物或许会被招募到病毒基因中来帮助刺激引发单纯疱疹病毒的初始感染和休眠后再度激活,相关研究刊登于国际杂志Cell Host & Microbe上。

研究者指出,调节这些蛋白复合物的环境压力因子也会诱发病毒再度激活;据世界卫生组织估计,全球大约有5亿被HSV-2感染的人群,而且有三分之二的人群都感染了HSV-1,这些病毒会引发一系列人类疾病,包括口腔疱疹到生殖器病变,再到严重的诱发机体失明的眼部疾病等;在婴儿中,HSV会引发神经性和发育性的问题,感染HSV的患者往往患获得性或传播性的HIV感染的风险会增加。

此前研究人员通过深入研究理解了名为HCF-1的蛋白在开启HSV感染和再度激活过程中所扮演的关键角色;HCF-1和其相关蛋白能够被招募到病毒基因组中来促进病毒复制和扩散,此前研究中研究者鉴别出了新型的治疗靶点来帮助开发抑制HSV感染和活化的新型疗法。

这项最新研究中,研究人员通过研究发现,这种新型的HCF-1蛋白复合体在开启HSV病毒感染和再度激活上或许扮演着一种额外的角色,利用能够开启HCF-1蛋白复合体中特殊组分的化合物,研究者或许就能够再度激活小鼠模型机体中休眠状态的HSV,更有意思的是,一些HCF-1相关蛋白质或许也参与到了HIV从休眠到激活的过程。

后期研究人员还将继续深入调查这种特殊蛋白复合体在促进HSV基因表达、感染以及从休眠中再度激活所扮演的关键角色,鉴别出特殊的蛋白复合体并且理解其发挥功能的机制对于后期研究人员开发新型治疗HSV感染的靶向性疗法或许非常重要。

8。 PLoS Pathog:科学家阐明人类淋病发生的新型分子机制

doi:10.1371/journal.ppat.1006269。

日前,一项刊登在国际杂志PLOS Pathogens上的研究报告中,来自马里兰大学的研究人员通过研究发现,诱发淋病的细菌会通过破坏女性生殖道保护层细胞间的交流来感染女性。淋病是一种广泛性的性传播疾病,当淋病奈瑟球菌感染人类生殖组织保护性内膜时就会诱发淋病,在女性机体中,子宫颈内膜往往是淋病奈瑟球菌主要的感染位点,然而目前研究人员并不清楚该菌是利用什么样的策略来渗透到子宫颈内膜组织中的。

为了调查这一机制,研究人员Liang-Chun Wang及其同事开发出了一种可替换小鼠模型的方法来研究淋病,这种新型模型的开发基于人类子宫颈内膜获取的组织样本。研究者利用淋病奈瑟球菌感染子宫颈内膜组织以及位于子宫颈内膜中相同类型的细胞,随后利用一系列分子和成像技术来检测淋病奈瑟球菌的感染机制。

研究结果表明,淋病奈瑟球菌能够通过干扰子宫颈内膜的正常保护过程来渗透入内膜组织中,通常情况下,如果没有破坏维持内膜组织细胞之间的紧密连接时,被感染的细胞就会被及时清除和处理掉,但淋病奈瑟球菌会破坏这些细胞间的连接并且诱导细胞脱落,从而就会细菌渗透到组织中提供方面,而且并不会降低细菌吸入并且入侵内膜组织细胞的能力。

研究者发现,淋病奈瑟球菌会通过促进名为非肌肉肌凝蛋白II的人类蛋白的激活和积累来干扰细胞连接和细胞脱落,依赖于淋病奈瑟球菌中特殊基因的表达,该细菌就会促进或者抑制其渗透入组织中的机制。这项研究中研究者首次发现淋病奈瑟球菌能够渗透到人类的子宫颈内膜组织中,这就为后期研究人员理解淋病感染的分子机制以及开发新型疗法提供了新的线索和希望。

9。 Sci Rep:科学家阐明干扰细菌“交流”治疗细菌性感染的分子机制

DOI: 10.1038/s41598-017-00588-9。

细菌无处不在,尽管如此但并非所有细菌都是“坏”的,然而,为了抵御引发人类健康组织病变的细菌,我们就需要使用抗生素,然而随着抗生素的大量和广泛使用,目前很多抗生素都无法杀灭对抗生素产生耐药性的细菌。

近日,来自美国东北大学等机构的研究人员通过研究表示,越来越多的抗生素从本质上来讲都会成为无用的抗生素,即便是最常见的感染,比如儿童的耳部感染等,未来或许都会非常难以治疗。英国医生亚历山大-弗莱明(Alexander Fleming)发现了青霉素,并于1945年获得了诺贝尔生理学或医学奖,他表示,抗生素的过量使用会导致细菌最终并不会被相同的药物所杀灭,从那时候开始,科学家和细菌就开始进行一场军备竞赛了,每当科学家们发现新型抗生素,细菌就会通过产生新型机制对这种抗生素耐药,经过了很多年的竞争,目前细菌已然处于上风。

这项研究中,研究人员通过深入研究重点关注了几种能够治疗细菌感染、降低抗生素使用的新方法,细菌感染人类机体往往会通过通力合作的方式,首先它们会制造产生一种名为生物被膜的结构,随后细菌会利用化学信号来互相交流,这就会促进细菌互相协作来开始对机体发起攻击;研究者认为,通过动摇细菌所建立的“房屋”就会影响细菌间的交流。

研究者Robert Smith说道,我们发现“动摇”细菌就会使其面临一种抉择,继续生长?还是通力合作?如果以合适的频率来促进细菌变得不安,那么就会制造出足够多的混乱让细菌无法正常发挥功能。研究者指出,这种新型策略能够有效抑制细菌之间彼此交流,而这就有望降低抗生素的使用量,研究人员希望能够在多种细菌中进行检测,最终他们将会在小鼠模型中进行相应的检测,当然后期他们还需要进行大量的研究来开发有效抵御耐药性细菌感染的新型疗法。

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