麻药利多卡因还能干其它“闲事”

发布时间:2015-12-10 10:44:29
麻药利多卡因还能干其它“闲事”

  梁晓庆,解放军306医院麻醉科

  麻醉剂是指用药物或非药物方法使机体或机体局部暂时可逆性失去知觉及痛觉,最常见的是利多卡因。但是可能很多人并不知道作为麻药的利多卡因,其还具有很多非麻醉作用。颇为神奇。利多卡因除麻醉作用外,它的非麻醉作用也有更广泛的应用价值,具有良好的应用前景,因此值得我们进一步深入研究,更广泛地开拓利多卡因及其他局麻药的应用领域。

  

  局部麻醉药利多卡因为钠通道阻滞剂,具有膜稳定作用,应用于抗室性心律失常。近年来随着药理研究及临床应用的不断深入,利多卡因还具有免疫系统的调节功能,在炎性反应的多个环节发挥抗炎作用,其显著的抑制炎性反应、急性肺损伤,对抗癌药物增敏效应,抑菌,脑保护及减轻术后认知功能障碍(POCD)等方面的作用受到临床学者的关注。

  利多卡因抗菌活性作用

  1909年首次报道局麻药有抗菌活性。有学者通过对1200份临床细菌标本研究发现,利多卡因对金黄色葡萄球菌,大肠埃希菌等致病菌和孤立的真菌均有不同程度的抑制作用,且抑制率随局麻药浓度的增高而增高,能够很好的预防多种医院感染。有研究表明,在临床常用剂量下(0.5%~1.0%的利多卡因和0.125%~0.25%布比卡因)即有显著的抑菌作用,并且随着浓度增高而抑菌作用有增强的趋势。而且可认为1%的利多卡因较0.125%布比卡因有更强的抑菌效果。有报道利多卡因能抑制粒细胞的粘附和化学趋化过程,具有一般的细胞毒性。研究表明,局麻药抑制大肠杆菌的细胞生长,并导致细胞内容物的外流和干扰其呼吸作用。综合上述报道,采用利多卡因行硬膜外麻醉或长时间术后止痛时,可防止微生物在硬膜外腔及导管内生长,是安全可行的。利多卡因等局麻药抗菌活性作用机制尚不清楚,可能局麻药与细菌细胞表面大分子物质或细胞膜的相互作用,干扰了真核生物和原核生物细胞膜,改变了细胞膜的功能,导致了细菌的死亡或生长受抑制。利多卡因的脑保护作用利多卡因易于通过血脑屏障,且具有膜稳定作用。正常生理条件下,细胞内外的离子浓度是相对恒定的,脑组织在缺血、缺氧早期脑细胞可出现异常的离子电流。研究表明,利多卡因具有一定的脑保护作用。候立仁等研究认为,利多卡因在直接收缩脑和全身大血管的同时,又能扩张创伤部位的脑微血管,颅内大血管收缩可以快速降低颅压,病灶区微循环解除痉挛则能改善缺血脑组织的血供而无“窃血”之疑。研究表明,幕上肿瘤切除术患者术中应用利多卡因,可以降低脑氧代谢,减少无氧酵解,维持血糖稳定,不延长术后恢复时间,发挥脑保护作用,可以安全用于颅脑手术。以上研究表明利多卡因具有脑保护作用,其作用机制可能通过阻断Na+、K+、Ca2+ 通道,降低胞内Na+、Ca2+浓度,减少ATP消耗,对缺氧的神经细胞起到保护作用,减少K+外流,抑制兴奋性氨基酸和氧自由基的释放减轻脑组织的损害,改善脑血流量,发挥脑保护作用。

  

  利多卡因抗心律失常作用

  利多卡因具有广谱抗心律失常作用。室性心律失常包括室性期前收缩,室性心动过速,心室扑动和心室颤动,后三者被称为恶性心律失常,是心源性猝死的独立危险因素之一,恶性的室性心律失常往往导致患者血流动力学恶化,加速病情进展,甚至危及生命。利多卡因为IB类抗心律失常药物,选择性作用于浦肯野纤维细胞和心室肌细胞,可以减慢4相除极速率,降低浦肯野纤维自律性,促进K+ 外流而缩短动作电位时程,相对延长有效不应期。常用于室性心律失常的防治。利多卡因可以使心脏传导功能减慢,抑制心脏收缩力和使心排血量下降。利多卡因在临床抗心律失常使用时间较长,经验较多,面对室性心律失常,临床医师们常常选用利多卡因来控制,其有效性及安全性都较高。

  利多卡因可以预防过度的炎症反应

  很多研究表明,利多卡因对创伤或内毒素诱导的炎症反应有很好的预防和防治作用。利多卡因是一种膜稳定剂,可抑制中性粒细胞(PMN)粘附、聚集、减少氧自由基和蛋白水解酶释放,稳定细胞膜,调节细胞因子,抑制过度的炎症反应。炎症介质LB4,白细胞介素1α(IL-1α)均是强烈的PMN趋化剂,诱导PMN着边,脱粒,渗出,生成超氧化物,并协同前列腺素E2 增加血管通透性。体外用单核细胞与不同浓度(2~20mol/L)的利多卡因孵育可以明显抑制LB4、IL-1α的释放,利多卡因的微摩尔的浓度级可以抑制白细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺,说明利多卡因可以抑制一些关键的炎症介质的释放,起到抗炎作用。在临床应用中,多项研究发现术中静脉输注利多卡因可调节患者免疫功能,加快患者术后康复。Herroeder等于结直肠手术患者术中输注利多卡因,结果发现,围术期静脉输注利多卡因能加快增强胃肠功能的恢复,并且明显缩短住院时间,同时,静脉输注利多卡因能明显降低血浆中IL-6、IL-8,补体C3a,CD-11b等的表达水平,其机制可能为利多卡因对手术创伤的抗炎调节作用。有研究报道,前瞻性随机双盲对照试验中,给予门诊腹腔镜患者静脉输注利多卡因,发现利多卡因组患者术后康复指数明显提高,且静脉输注利多卡因能明显缩短住院时间,患者阿片类药物使用剂量也明显减少。在PCIA过程中存在着静脉炎等并发症,在静脉镇痛泵中加入利多卡因能有效预防静脉炎的发生。可能由于利多卡因作用于静脉穿剌点附近血管内皮细胞及末梢神经感受器,使所在血管扩张并抑制了静脉壁对套管针的刺激反应及血管内皮细胞炎性因子的释放;扩张的血管使血流加速,血小板不易聚集,从而阻止微血栓的形成和静脉炎的发生。化疗导致的静脉炎在临床常有发生,有研究表明,采用静推小剂量利多卡因加地塞米松来预防化疗性的静脉炎,有显著的疗效。总之,围术期小剂量利多卡因静脉注射可以减轻手术所致的炎症反应,减少手术中一种常用的酰胺类局部麻醉药,研究显示其具有抗炎作用,且围术期静脉输注利多卡因能够减轻术后疼痛,减少阿片类镇痛药使用量,减轻机体炎症反应,加快胃肠功能恢复及缩短患者住院时间。进一步研究利多卡因对手术创伤致机体免疫功能下降的保护作用及机制,能够为利多卡因应用于临床抗炎治疗提供新的理论依据。

  利多卡因在急性肺损伤中的应用

  急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是由心源性以外的各种肺内外致病因素引起肺内炎症反应导致的肺泡上皮和血管内皮细胞的损伤。它的致病机制为全身过度失控的炎症反应在肺部的表现。基本的病理生理是以PMN 的浸润和肺微血管损害为中心的失控性炎性反应。正常情况下,PMN渗出,清除坏死组织是机体抵御外来侵害的一种正常反应,受机体的精密调控,炎性反应只限于局部,但当感染严重时,调控机制被破坏,PMN激活失控,则导致炎性反应扩大。很多实验研究证实,利多卡因能抑制PMN 炎性反应,减轻多种原因引起的急性肺损伤。肺损伤模型中也发现静脉给利多卡因预处理较未处理者在气道动力学,氧合,肺血管通透性,组织病理学变化,肺泡灌洗液的生化改变等方面均有明显改善。总之,利多卡因能稳定细胞膜,作用于PMN,参与炎性反应的各个环节,抑制PMN向受伤组织迁移,代谢与内皮细胞黏附,从而减轻多种原因引起的ALI。

  利多卡因对抗癌药物有增敏效应

  多篇文献报道,利多卡因和多种抗癌药物合用,可以增强抗癌药物的作用,有很好的协同作用。于志强等报道利多卡因对化疗药有增敏作用:对5氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂酶素(MMC)、氯氨铂(CDDP)等化疗药物有明显的增敏作用,增效倍数达7.8、5.6、3.3倍其机制可能是联合用药后改变了细胞膜的结构和功能产生的直接效应,利多卡因与Ca2+暂时失去活动力,使得Ca2+通道受封闭,导致细胞膜对抗癌药物的通透性增加而发挥更大的细胞毒作用。Piegeler等研究表明,对于接受癌症手术的患者回顾性分析表明,使用利多卡因可能会降低癌症的复发,提高生存率,也源于利多卡因具有抗炎的特性,炎症过程,涉及Src酪氨酸蛋白激酶和细胞间黏附分子-1,对于肿瘤的生长和转移是非常重要的,推测利多卡因可以抑制炎症的Src信号参与腺癌细胞的迁移,利多卡因的这些效应,其机制可能与阻滞钠离子通道,抑制G蛋白偶联受体和NMDA 受体有关。总之,利多卡因可作为一种生物反应调节剂,与抗癌药物合用于肿瘤的治疗,治疗效果将会进一步提高。

  利多卡因对术后认知功能的影响

  近年来,不断有研究报道术中应用静脉输注利多卡因对患者术后认知功能的影响。研究发现,静脉输注利多卡因可以增加短暂全脑缺血大鼠海马CA1神经元存活率,减少大鼠海马切片中死亡细胞数量,降低梗死面积,改善动物的认知功能。关于围术期输注利多卡因对患者术后认知功能影响的报道也逐年增多。利多卡因显著降低心脏瓣膜手术患者POCD发生,对心脏搭桥手术老年患者术后早期的综合认知也具有一定的保护作用。此外,术中持续给予体外循环的手术患者输注利多卡因,可明显减少POCD发生,但使用总量过大时,又对术后认知功能产生不利的影响。以上研究表明,静脉持续输注利多卡因可降低患者POCD的发生,其机制可能与利多卡因抑制炎症反应有关:(1)在POCD发生的过程中,有炎症介质的参与,静脉输注利多卡因可以抑制炎症介质释放,抑制手术患者术后早期炎性反应,进而减少POCD的发生。(2)利多卡因静脉输注可抑制过氧化反应,抑制全麻手术患者术后早期过氧化反应,减少氧自由基的释放,进而减少POCD的发生。其机制一方面可能与利多卡因脑保护作用有关,利多卡因可抑制神经元高频放电,稳定细胞膜电位,降低神经元的兴奋性,可阻断Na+通道,抑制动作电位的发生,降低细胞能量消耗,从而发挥脑保护作用。另一方面,利多卡因对中枢神经系统具有抑制作用,可降低颅内压,减轻脑水肿,抑制应激反应,从而使内皮素分泌减少,减少患者手术应激损伤及内皮素对中枢神经系统的损伤。总之,围术期持续输注定量的利多卡因可以减轻老年患者POCD的发生。




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